精准医疗时代的最后拼图,MRD监测打响“实体瘤战役”

原创 芯锂话 2022-08-13 21:16


基因测序技术,让人类对生命密码的解析变成可能。生物医疗领域也籍由基因测序技术,将疾病诊疗推向精准医疗新时代。


肿瘤治疗便是如此。在过去十年里,从早筛到诊断以及预后管理的全周期环节,都在大步往精准治疗方向前进:


诊断环节已经日渐成熟,早筛领域的研发如火如荼,最后的拼图预后管理也即将被补上。


肿瘤患者预后管理最有力的武器,是MRD监测产品。因为液体活检技术的进步,血液瘤MRD监测产品早已迈上新台阶,实体瘤监测产品在海外也迎来了突破。


很快,国内药企们也会跟上。在过去一年,国内基因检测企业们研发最为火热的或许就是实体瘤MRD监测产品。


从泛生子、燃石医学、艾德生物、华大基因等上市公司,到鹍远基因、至本医疗、海普洛斯、领星医学、基因加、桐树基因、世和基因等非上市公司纷纷入局


一场有关MRD监测的“实体瘤战役”早已打响。


/ 01 /

从血液瘤到实体瘤,

不断出圈的MRD监测


MRD即微小残留病灶,指癌症患者在治疗中或治疗后,体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在。


简单理解,就是治疗后那些侥幸逃脱的肿瘤细胞,含量或许微乎其微,但仍有可能会引起患者癌症复发。


基于此,癌症患者治疗后监控MRD以监测术后肿瘤复发风险,便成了刚需。过去在白血病等血液瘤的治疗中,MRD监测已经广泛应用。


不过,受限于技术等原因,MRD监测在实体瘤领域还相对陌生。如今随着研究的深入,人们开始愈发认识到MRD监测在实体瘤领域也大有可为。


一项在肺癌中开展的研究证明,超过99%的MRD阴性患者没有复发,并且MRD在常规成像之前预测复发。这也意味着,肺癌MRD监测对于患者的预后管理可以起到非常关键的作用。


去年3月份开展的“ 第18届中国肺癌高峰论坛”上,专家们就非小细胞肺癌MRD定义、检测以及临床应用达成了共识。这也意味着,MRD检测产品在肺癌领域的应用,将会越来越多。


不仅是肺癌,包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域,MRD监测产品也都正在极速发展,突破性产品也已经诞生。


2021年4月,Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。该产品通过血液监测的方式,就能够在7天内监测出患者残留疾病状态,肿瘤医生可以用来识别结直肠癌的高风险复发患者。


根据Guardant Reveal开展的针对I-IV 期结直肠癌患者的前瞻性临床结果,所有可监测到 ctDNA的患者均复发(100% PPV)。这对于肿瘤预后管理,势必会带来较大帮助。


也正因此,实体瘤MRD监测成为全球基因监测玩家们新的角逐场。


/ 02 /

个性化与非个性化,

实体瘤MRD监测的路线之争


不过,与创新药研发一样,实体瘤MRD监测产品的开发同样困难重重。


当前,寻找实体瘤MRD的关键在于,通过液体活检技术,识别肿瘤细胞在血液里留下痕迹,包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等。


但实际上,知易行难,实体瘤突变靶点较多,找到适应症患者突变位点的共性,尽量排除患者间异质性影响,在可控的成本、有限的监测位点下对患者做到尽量全面的覆盖并不容易。


目前也有基于PCR技术或NGS技术开发的标准化产品,但局限都非常明显:覆盖面并不广。只能基于一种特定肿瘤,或者特定的突变进行监测。


例如,PCR技术仅限于特定的已知、经常性基因组改变的监测。唯一获 FDA批准上市的PCR监测产品cobas ,只能可检测42种EGFR突变的存在。因此,这种方法只能用于特定的患者群体,而不是大多数癌症的合适选择。


目前NGS能够做的,也仅是对涉及致癌作用的高频热点突变基因(通常> 300个)进行深度测序。


国内玩家的产品检测基因大都有限。基因加开发固定化MRD panel检测338个基因,桐树基因开发的多癌种固定化MRD检测产品基因数稍多,分别为固定的600个基因和769个基因。


基于标准化产品的局限性,大部分玩家另辟蹊径,研发了个性化产品:首先通过WES全外显子检测,去确定肿瘤患者基因突变的靶点,然后再设计相应的产品去持续跟踪。


例如华大基因引进的华见微,设计思路是优先肿瘤组织WES测序,然后筛选16个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。


基于该方法,可以检测以非常低的数量存在的变异存在,在MRD监测中非常有用,因此目前国内大部分玩家,包括泛生子、鹍远基因、至本医疗、燃石医学、海普洛斯、领星医学等,都采用这一技术路线。


那么,这是否意味着个性化产品就会胜出呢?


/ 03 /

产品可及性是关键,

性能定成败


实际上,个性化产品与非个性化双方各有优缺点。个性化产品优点显而易见,但缺点也十分明显。


首先,由于肿瘤异质性,基于特定肿瘤样本,无法捕获同一肿瘤其他部分以及远处转移的基因组改变。


其次,原发性肿瘤及其转移灶的基因组图谱,会随着治疗和疾病的自然过程发生改变,但个性化产品并不能洞悉这一点。


另外,也是最重要的,个性化产品设计针对患者的NGS或PCR检测方法既昂贵又耗时,这在某种程度上也会影响患者的可及性。


至于非个性化产品,虽然能够解决这些痛点,但在临床中也出现了更多的问题,对有些癌种有效,但对个别癌种却失灵的情况。


基于上述特点来看,我们不难发现,固然不同技术路线可以直接比较,但并非一定是孰优孰劣的问题。


可以说,在一款极为强大的标准化产品出现之前,现有产品除了互相竞争,也可以相互合作。


因为不同患者、不同阶段,对应的产品需求会明显不同。从医生角度出发,更可能倾向通过“组合拳”的方式,给患者带来效果更好、性价比更高的诊疗方案。


对于国内众多MRD玩家来说,相比于技术路线,当前最核心的关键还是提高产品的性能。


目前,所有国内药企的实体瘤MRD监测产品都还处于早期研发阶段。任何一款基因检测产品性能的提升,都需要大量的样本数据来验证。对于实体瘤MRD检测来说更是如此。


因为实体瘤治疗后能够释放到血液中的标志物含量非常有限,这就要求检测产品十分灵敏,同时还必须避免过于灵敏把噪音认成信号导致假阳性。


只有在大量真实临床数据的支持下,检测算法找到的平衡点才更接近最优解。谁能率先把性能做的更好,未来的天花板无疑也会更高。



文/蔡九


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