心血管疾病（CVD）是全球第一大死亡原因，对人类健康构成了重大威胁。心脏电生理研究对于了解和治疗心血管疾病，尤其是治疗心律失常方面发挥着至关重要的作用。在心肌细胞电生理领域，微纳生物电器件和系统大量涌现。这些生物电子平台具有独特的电极几何形状，可显著提高原生电生理信号的保真度。尽管平面微电极阵列（MEA）可同时多通道记录细胞电生理信号，但其细胞外记录产生的信号质量往往不理想。相比之下，三维（3D）微电极阵列和先进的穿透策略可实现高保真的细胞内信号检测。3D纳米器件通常分为有源和无源两类。有源器件依靠外部电源工作，无源器件则无需外部电源即可工作。与有源器件相比，无源器件具有结构简单、生物相容性强、稳定性高和功耗较低等优势，是传感器和植入式应用的理想选择。
据麦姆斯咨询报道，近日，浙江大学医学院和南方医科大学的研究团队综述了无源3D微纳器件的制造、几何架构和穿透策略，重点介绍了无源3D微纳器件在药物筛选和疾病建模方面的应用。此外，这项研究还总结了从心脏电生理研究到心血管临床实践开发无源微纳生物电子器件面临的现有挑战和未来机遇。这项研究以“Advanced passive 3D bioelectronics: powerful tool for the cardiac electrophysiology investigation”为题发表在Microsystems & Nanoengineering期刊上。
无源3D纳米电极阵列（NEA）的制造与架构
制造工艺在设计和制造无源3D微纳生物电子平台的3D纳米结构以及推动细胞内电生理记录中发挥着基础性作用。这项研究首先对多种制造策略进行了深入的分析，旨在加深对纳米电极制造工艺的理解，从而实现无源3D纳米电极阵列的精确制造（如图1）。
图1 用于心脏电生理研究的先进无源3D生物电子系统
3D结构通过增强细胞与纳米电极表面的附着力，减少了电极暴露面积，并最大限度地降低了记录过程中与周围电解质溶液的接触，因而具有显著优势。图2展示了各类具有代表性的电极架构以及3D电极与细胞间的界面。
图2 电极-组织界面的创新设计
纳米电极技术的最新进展主要集中在克服与传统制造工艺的复杂性和高成本相关的固有挑战上。一项值得关注的创新是纳米分支电极阵列的开发，该阵列利用水热生长和微加工相结合的方法制造而成。另一项重要进展是利用微加工光刻技术和磁控溅射技术在多孔PET膜上制备纳米陷阱矩阵电极。除了这些先进的设计，超分子自组装电极也已经成为简化制造和降低相关成本的一种有前景的方案。
细胞内接入（intracellular access）的策略
高保真的细胞内信号获取依赖于纳米探针穿透细胞质膜并与膜建立强耦合。有效的细胞内接入应能在保持细胞活力的同时实现高质量、长期的信号记录。细胞内接入策略大致分为电极表面修饰和物理穿孔技术两类（如图3）。电极表面修饰包括使用磷脂或疏水单层膜，可增强细胞粘附并促进膜自发渗透。相比之下，物理穿孔技术（例如光穿孔和电穿孔）通过在细胞膜上打开瞬时孔，提供了一种可控、精确的方法。
图3 细胞内接入的代表性渗透策略
3D纳米器件在心脏电生理中的应用
心律失常与心肌细胞的动作电位（AP）密切相关，在维持心脏节律性收缩中起着关键作用。传统的细胞外记录虽然有用，但往往产生的信号分辨率低，无法捕捉到波形的全部复杂性，通常缺乏离子通道动态的关键信息。相较而言，3D电极的细胞内动作电位记录提供的数据更详细，为静息膜电位和特定离子通道活动提供了重要信息。因此，无源3D纳米电极在先进心脏病学研究中尤为重要，它们能够实现高分辨率的记录，这对于准确评估心肌细胞功能和研究心律失常的潜在机制至关重要。
目前，使用纳米电极平台进行体外药物筛选的研究日益增多，因为这些平台能够检测心肌细胞动作电位和离子通道活动在药物暴露下的细微变化（如图4）。另外，体外建模已经成为创建精确控制环境的重要工具，可高精度复制器官和组织结构。当生物医学技术与微纳制造技术相结合时，可为研究人员提供大规模研究疾病机制的强大平台，为推动对心血管疾病的认识提供了重要的见解。
图4 3D生物电子平台在药物测试和疾病建模中的应用
以3D纳米电极为代表的微纳生物电子技术的新兴趋势正在重塑细胞内记录的未来，尤其在心脏研究领域。这些先进器件具有巨大的潜力，能够更精确和高分辨率地了解心脏活动，有助于发现心脏疾病的新治疗方法。然而，为了充分发挥无源3D纳米电极的潜力，必须解决数项挑战。综上所述，无源3D纳米电极被认为是心血管研究和药物开发的理想工具，可提供心肌细胞的精确、长期的细胞内记录。无源3D纳米电极与微流控系统、CMOS技术以及实时给药的集成，将改变心血管疾病研究和治疗的格局。未来，材料、微流控和芯片技术的进步有望推动心血管疾病多功能、综合诊断和治疗平台的发展。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41378-025-00891-w
